2026 年 2 月 24 日，北京大学第三病院呼吸与危重症医学科双聘陶冶、北京大学改日技艺学院邱义福陶冶团队相聚孙永昌陶冶团队，在Nature Communications发表题为 “DNA-PK-mediated phosphorylation of STAT6 establishes a non-canonical type 2 immunity axis to prevent macrophage senescence” 的商论说文。该商议揭示了调控巨噬细胞病弱的DNA-PK/STAT6/PU.1非经典2型免疫分子轴，初次在体内模子与临床样本中阐发该通路十分与肺纤维化、慢阻肺病（COPD）的发生发展密切干系，为病弱干系慢性呼吸疾病的靶向箝制提供了重要表面依据与潜在分子靶点。
炎性病弱算作个体病弱程度中免疫系统功能失调的中枢产品，是多种慢性退行性疾病的中枢病理基础。其中巨噬细胞算作固有免疫的中枢效应细胞，其功能零乱、组织慢性炎症与竖立才气失衡，已被阐发是慢阻肺病、肺纤维化等难治性慢性呼吸疾病发生发展的重要启上路分。邱义福团队前期商议明确了2型细胞因子IL-4介导的信号通路在巨噬细胞病弱与DNA竖立调控中施展中枢作用，但其险峻游分子机制，尤其是该通路在呼吸系统病弱干系疾病中的病理生理功能尚不了了。
该商议系统明白了DNA毁伤压力下巨噬细胞内的非经典2型免疫调控通路，发现DNA毁伤搪塞中枢激酶DNA-PK可奏凯与IL-4通路中枢效应分子STAT6发生互相作用，特异性催化STAT6 Ser807位点发生磷酸化修饰。该修饰落寞于STAT6经典 Tyr641磷酸化激活蹊径，通过扼制STAT6与E3泛素畅达酶RNF128的联接，阻断其泛素-卵白酶体降解蹊径，显贵升迁活化形势STAT6的卵白清醒性；清醒后的STAT6可进一步招募髓系细胞特异性转录因子PU.1酿成转录复合物，M6体育app协同激活卑鄙DNA竖立基因的转录，最终兑现对巨噬细胞病弱的有用抵拒。
为明确该调控轴在呼吸系统病弱干系疾病中的病理生理意旨，商议团队构建了STAT6 S807A（不成磷酸化突变）与STAT6 S807E（模拟合手续磷酸化突变）基因敲入小鼠模子。体内履行效果涌现，STAT6 S807E突变小鼠的巨噬细胞呈现出显贵增强的DNA毁伤竖立才气与抗病弱表型；在博来霉素一样的肺纤维化小鼠模子中，该突变可有用缓解小鼠肺组织纤维化程度，奏凯阐发了STAT6 Ser807磷酸化修饰对肺纤维化的重要保护作用。
在临床转换层面，商议团队针对慢阻肺病患者临床样本的分析进一步考据了该通路的疾病干系性。效果发现慢阻肺病患者肺组织中的东说念主源STAT6 Ser817位点（对应鼠源Ser807）磷酸化水平显贵下调，且该位点的磷酸化水平与细胞病弱标记物的抒发水平呈显贵负干系。这一临床根据明确教导，DNA-PK/STAT6/PU.1调控轴的功能十分可能是东说念主类慢阻肺病发生发展的遑急分子机制，同期也为该病的早期筛查提供了潜在生物标记物，为探索精确箝制政策提供了全新靶点。
图1：DNA-PK/STAT6/PU.1分子轴调遣巨噬细胞DNA竖立与病弱
该商议初次落拓出STAT6 Ser807磷酸化是调控巨噬细胞病弱与肺组织稳态的重要分子开关，齐全填补了IL-4非经典2型免疫信号通路的机制空缺（图1）。尤为遑急的是，商议将固有免疫细胞的病弱调控机制与慢阻肺病、肺纤维化等高发、难治性慢性呼吸疾病深度关联，为开采靶向巨噬细胞病弱的诊疗新政策奠定了坚实的表面基础。
{jz:field.toptypename/}北京大学改日技艺学院周炤博士为论文第一作家，邱义福陶冶、吴冬梅博士、北京大学第三病院孙永昌陶冶为论文共同通信作家。北京大学第三病院呼吸与危重症医学科、北京大学流式平台与光学平台、清华大学卵白质组学平台为商议提供了遑急技艺复古。
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