周细胞性肿瘤是一类具有血管外表细胞瘤（HPC）样特征的软组织肿瘤。周细胞性肿瘤的潜在遗传学病变现在仍不解确，但分子病理学的最新进展让参议者偶而对这类肿瘤开展机制层面的解析并结束精确会诊。尽管如斯，仍有一部分未分类周细胞性肿瘤存在凸起的会诊挑战，可能对临床决策和调养计谋的制定酿成影响。参议东谈主员接纳NGS Panel检测，对 1 例患有先天性宏大舌下未分类周细胞性肿瘤的更生女婴开展了血管外表细胞瘤样酌量突变筛查，该患者肿瘤切除后复发，且对化疗耐药。参议东谈主员还通过Sanger测序对一系列其他具有典型周细胞特征的肿瘤进行了进一步分析，并对效果进行了考证。在该更生儿患者的肿瘤组织中检出了BRAF V600D突变。使用BRAF扼制剂（BRAFi）达拉非尼调养后，患者搪塞显贵，肿瘤昭彰消退。对另外 15 例血管外表细胞瘤样本测序后发现，有 6 例样本存在BRAF V600E突变。本文参议效果标明，BRAF扼制剂或可行为未分类周细胞性肿瘤的灵验调养决策。针对BRAF V600突变过火他可侵略致癌变异的基因检测应当纳入周细胞性肿瘤的评估经过，尤其在现在已有对应靶向调养药物的布景下，该检测更具临床价值。
张开剩余93%▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》
背 景
周细胞性肿瘤是一类发祥于周细胞的独到肿瘤，时势学上具有特征性的血管周助长模式。当年这类肿瘤被归为具有血管外表细胞瘤（HPC）样特征的血管（内皮）肿瘤鸿沟。血管外表细胞瘤（HPC）是一种苦楚肿瘤，1942 年由Stout和Murray初度态状，该肿瘤由血管周收缩细胞组成，通常呈现鹿角状结构。但血管外表细胞瘤的卵圆形肿瘤细胞特征并不典型，可能会与其他软组织肿瘤的细胞羞辱。试验上在当年几十年中，惟一是存在血管外表细胞瘤样血管结构的不酌量病变，包括血管肌周细胞瘤/肌纤维瘤，大多齐会被归类为血管外表细胞瘤。2002 版WHO分类中明确，既往被称为血管外表细胞瘤的病变中，大部分并无周细胞分化的凭证，试验上属于成纤维细胞源性肿瘤，与零丁性纤维性肿瘤（SFTs）属于并吞时势学鸠合谱系。
现在大广大血管外表细胞瘤齐被归类为零丁性纤维性肿瘤，但其余周细胞性肿瘤仍存在会诊难题，这类肿瘤易与多种间叶源性及非间叶源性的无关肿瘤羞辱。这类肿瘤的会诊歧义显豁会对最好调养计谋的选择产生要害影响。该问题在低龄儿童和婴幼儿中更为凸起，因为这类肿瘤在该东谈主群中极为苦楚，现在对其病因、预后及最好调养计谋的阐明齐独特有限。此外，针对不成切除的肿瘤，放化疗可能带来近期和恒久后遗症，因此并不推选特意用于低龄婴幼儿。跟着二代测序（NGS）连年在病理学领域的浅近应用，现在对周细胞性肿瘤、肌源性肿瘤及肌纤维母细胞肿瘤的阐明已取得显贵进展。在血管肌周细胞瘤中发现PDGFRB变异、周细胞瘤中存在ACTB-GLI交融、部分细胞型肌纤维瘤/血管肌周细胞瘤中存在SRF-RELA交融、血管球瘤中存在NOTCH基因家眷酌量基因交融及BRAF/KRAS突变，这些发现让这类肿瘤的会诊更为精确。此外，不管真正病分解诊效果怎样，部分分子变异齐不错行为精确调养的靶点。
本文论说了一例其他方面均正常的女婴所患的先天性局部侵袭性、具有致死风险的舌下未分类周细胞性肿瘤病例。接纳BRAF扼制剂（BRAFi）靶向调养后，患者得到了显贵且合手续的搪塞。参议东谈主员进一步对一系列具有典型周细胞特征和血管外表细胞瘤样特征的其他肿瘤开展分析，发现其中广大存在BRAF V600E突变。本文参议效果或可匡助明确周细胞性肿瘤的生物学特征，并为这类苦楚肿瘤的会诊和调养提供更动念念路。
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病 例
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别称 40 岁、孕 2 产 2 的女性在妊娠 42 周时娩出一体重 3970 g的足月女婴。本次妊娠过程幽静，产前筛查未辅导任何极度。患儿出身时即可见舌部凸起（图1a、1b），口内检查显现口底存在昭彰肿胀、质料韧，随时有发不悦谈落魄的风险。其余身材检查效果无极度。
▲图1 女婴存在先天性舌凸起
患儿出身首日行超声检查辅导舌下存在异质性肿块，里面见多处膨大血管腔（图2a）。磁共振成像（MRI）显现舌根部有一枚大小为 4.1×2.7×4.9 cm的浸润性血管性肿块，暂不具备手术切除要求（图2b）。周折灶排查（脑部MRI、颈部血管磁共振血管造影（MRA）、胸部CT及锝骨扫描）效果均为阴性。由于初步会诊为婴儿血管瘤，出手予以患儿口服普萘洛尔调养，给药剂量为 2 mg/kg/日。但调养 2 周后，身材检查及MRI效果均显现肿瘤仍在合手续助长。
▲图2 影像学检查效果
患儿 4 周龄时接纳切开活检，8 周龄时接纳肿瘤次全切除术，术中可见黄白色纤维化病变，将口底朝上推挤。对苏木精-伊红（H&E）染色切片的光镜评估效果（图3a-d）显现，该肿瘤范围不清、呈浸润性助长、细胞密度高（图3a），具有错构瘤样特征，部分区域线路稳妥婴儿型纤维瘤病，同期合并婴儿型血管外表细胞瘤（HPC）区域。实性区域可见血管呈鹿角样结构（图3a），肿瘤的主要助长膨大模式为肿瘤细胞呈吻合束状浸润横纹肌组织（图3b）。病变细胞与血管考究毗邻（图3c），同期也可不雅察到核分裂象（图3d）。
▲图3 组织学检查效果
免疫组化染色显现，肿瘤细胞CD34（图3e）、CD99及波形卵白抒发阳性，钙调勾搭卵白（calponin）部分阳性，α-平滑肌肌动卵白（αSMA）呈局灶弱阳性。AE1/AE3（广谱细胞角卵白）、S100、B细胞淋巴瘤2卵白（bcl2）、钙调宁卵白（caldesmon）及β-连环卵白抒发阴性，Ki-67阳性率为 20%-25%（图3f）。ALK、c-kit、血小板繁衍助长因子受体（PDGFR）免疫染色无明确会诊辅导真理，ETV6重排的荧光原位杂交（FISH）检测效果为阴性。按照既往已发表的操作决策，由密歇根转动病理学中心开展的NAB2-STAT6基因交融逆转录-团聚酶链反映（RT‒PCR）检测效果为阴性。参议团队建议了多项可能的会诊，包括婴儿型血管外表细胞瘤、婴儿型纤维瘤病、婴儿型肌纤维瘤或婴儿纤维性错构瘤。丹娜-法伯癌症参议所病理科、范德堡大学医学中心病理科均对病理效果进行了外部复核，会诊为肌内梭形细胞肿瘤，周细胞/肌周细胞型，无明确恶性指征。
3 个月随访时代肿瘤合手续进展，且先后接纳 4 个周期长春新碱（0.05 mg/kg/次）、放线菌素D（0.05 mg/kg/次）化疗，以及后续 9 个周期甲氨蝶呤（1 mg/kg/次）、长春碱（0.17 mg/kg/次）化疗后仅出现极细微搪塞，因此参议东谈主员接纳概括癌症Panel（CCP）检测对患儿行体细胞及胚系基因检测。效果在 3 个不同基因中共检出3种基因变异：BRAF V600D、NTRK1（P.R568C；P.R574C；P.R388C）及SMARCA4（P.R421L）。上述突变明确为体细胞突变，仅在肿瘤组织中存在，同期送检的外周血样本中未检出该类突变。Sanger等考证效果均阐明存在BRAF V600D突变。
患儿 15 月龄时出手接纳达拉非尼调养，儿童给药剂量为 4.5 mg/kg/日。该药物领先由葛兰素史克制药有限公司、后续由诺华制药股份公司以悯恻用药体式提供，经示巴医学中情绪构审查委员会批准后给药。调养出手后的前 3-4 周，临床检查即可不雅察到肿瘤体积显贵减弱。调养启动 4 个月后行磁共振成像（MRI）检查也证实了该效果（图4a、4b），后续数月肿瘤搪塞合手续存在。调养开展1年后家属自行停药，开云体育残余肿瘤快速复发（图4c）。但重启达拉非尼调养后肿瘤仍有搪塞，再次出现消退，最终仅残留极少清爽的小体积肿瘤（图4d）。限度现在患儿已接纳达拉非尼调养近 11 年，给药剂量逐步下调，面前剂量为 2 mg/kg。扫数调养时代，患儿按期接纳心内科、眼科、皮肤科及内分泌科随访，除出现轻度脂膜炎发作外，未不雅察到其他严重不良反映，无需下调BRAF扼制剂剂量或停药。
▲图4 在出手使用BRAFi调养前(a)和调养 6 个月后(b)进行的MRI扫描，效果显现肿瘤体积显贵减弱；(c)住手调养后，残余肿块马上复发；(d)再行出手使用达拉非尼调养后，肿瘤再次出现昭彰的消退
由于现在对周细胞性肿瘤中BRAF突变的发生率过火生物学作用阐明独特有限，参议东谈主员后续进一步探究了其他会诊相似的肿瘤是否也存在BRAF V600突变。通过检索电子病历，共筛选出 2001 年至 2016 年时代在示巴医学中心被会诊为周细胞肿瘤/血管外表细胞瘤的 29 例患者。从可得到的 15 份福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本中索求基因组DNA，用于后续分析。DNA索求前，先对FFPE组织的H&E染色切片进行了组织病理学复核。
通过PCR扩增后对BRAF基因行Sanger测序，效果显现 15 份被会诊为周细胞肿瘤/血管外表细胞瘤的样本中，有 5 份存在BRAF基因15番外显子的BRAF V600E杂合突变（图5a、5b）。本次检测建树了对照：BRAF野生型（WT）样本行为BRAF野生型阴性对照（图5c），2 份玄色素瘤组织样本行为BRAF V600E阳性对照（图5d）。其中 1 例样本接纳概括癌症Panel（CCP）检测，也证实存在杂合BRAF V600E突变。上述所灵验果均通过检测进一步考证。
▲图5 诈欺Sanger测序法对BRAF外显子进行测序，发现15例会诊为HPC的样本中有5例佩带BRAF基因序列第15外显子热门T1799A的杂合BRAFWT/V600突变
总体而言，16 例确诊为周细胞肿瘤/血管外表细胞瘤的患者肿瘤发生部位不同、年事漫衍差异，参议东谈主员在 44% 的患者样本（含先证者样本共 16 份样本， 7/16）中检出BRAF V600突变。值得存眷的是，6 份样本佩带V600E变异，仅本文先证者样本为V600D变异（见表1）。
▲表1 患者特征和检测效果
讨 论
跟着软组织病理学分子时代的束缚发展，包括下一代测序（NGS）的浅近应用，极大深入了临床对间叶组织肿瘤的阐明。明确这类肿瘤的基因特征不仅可发达其发病机制，还能优化会诊与调养决策。本参议显现，发现某一疾病中既往未报谈过的特定突变，可更动耐药患者的调养计谋与临床病程，还可为这类苦楚疾病其他相似病例的诊疗提供参考。
本文所述病例中，别称女婴出身时即患有先天性、危及人命的浸润性舌下肿块，分型穷苦。值得珍爱的是，M6体育该肿瘤无法手术切除，且对成例化疗耐药性显贵，进一步擢升了诊疗难度，突显了探索替代调养决策的要紧性。通过下一代测序在肿瘤组织中检出BRAF V600D突变后，参议团队启动了BRAF扼制剂（BRAFi）调养，肿瘤在短时候内即接近充足消退。酌量笔直术切除可能带来的并发症，以及停用BRAFi后存在复发风险，该靶向调养可行为手术的桥接决策，有望优化调养结局、裁汰手术风险。参议东谈主员额外筛选了 15 份会诊为周细胞肿瘤/血管外表细胞瘤的患者样本，效果显现 44% 的肿瘤（含先证者共 16 份样本，7/16）存在BRAF V600突变。当年 40 年间血管外表细胞瘤（HPC）的会诊被浅近使用，现在根据 2020 版WHO软组织肿瘤分类，肌周细胞瘤、肌纤维瘤、血管平滑肌瘤和血管球瘤均被归类为周细胞（血管周）性肿瘤。既往会诊为HPC的许多肿瘤，包括本参议分析的部分肿瘤，似乎齐属于HPC样/周细胞性肿瘤的鸿沟。因此在这类情况下，检出BRAF V600突变可赞助区分肿瘤类型，更要害的是正如本参议病例所示，可为临床调养决策提供复旧。
精确肿瘤学的中枢原则是，调养决接应围绕可揣摸疗效的分子生物符号物制定，而非仅依据组织学分型。自 2017 年以来，好意思国FDA已针对 6 种药物出具了 7 项不限癌种的批准，这些药物靶向多种分子变异而非特定肿瘤类型，包括高微卫星不清爽性（MSI-H）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）、神标的养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因交融以及BRAF V600E突变。这种诊疗范式的调整对难治性或苦楚癌症患者真理尤为要紧。在本参议病例中，检出BRAF突变后开展的靶向调养得到了显贵临床搪塞。该病例充分评释，整合临床、组织病理及分子生物学数据可线路协同作用，复旧精确会诊，具有要害价值。这也突显了浅近分子分型在儿科肿瘤中的应用价值，以及复杂病例评估需要多学科各人参与的必要性。尽管个案论说可能存在偶然性，但每一例论说齐在束缚丰富循证凭证，证实分子特征分析对带领调养至关要害，尤其是关于调养决策有限或尚不解确的苦楚儿科肿瘤。共享这些告捷诊疗教育可突显这类检测的价值，鼓励其在疑难病例中的应用，最终鼓励同类患病儿童调养决策的逾越。不限瘤种调养检修的中枢计谋包括：基于生物符号物入组患者的篮子检修、适合性诡计，以及可早期识别无搪塞亚组的贝叶斯模子，从而裁汰检修风险、擢升检修活泼性。生物符号物的早期考证、奉陪会诊的整合，以及与监管机构和卫生时代评估（HTA）机构的配合，关于优化检修结局、获胜通过监管审批至关要害。
BRAF卵白是RAS–RAF–MAPK信号通路的关节组成部分，可调控细胞增殖、分化、存活等多种细胞进度。BRAF突变尤其是V600E突变可导致该通路合手续性激活，诱发细胞癌变。V600E突变由第1799位核苷酸发生T>A颠换所致，导致第600位密码子编码的缬氨酸替换为谷氨酸，使BRAF活性擢升 500 倍。该突变过火他BRAF突变（V600K、V600D、V600R）可产生不依赖RAS的单体，对BRAF扼制剂明锐。对BRAF突变进行精确分型，对带领患者后续调养计谋至关要害。
BRAF突变在东谈主类癌症中的发生率为 3.9%-15%，在毛细胞白血病和后肾腺瘤中发生率最高（90%-100%）。本参议中HPC样/周细胞性肿瘤的BRAF V600突变率为 44%，与其他BRAF突变高发肿瘤的突变率控制，包括玄色素瘤、成釉细胞瘤、厄德海姆-切斯特病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、甲状腺乳头状癌和神经节胶质瘤，这类肿瘤的BRAF突变率为 40%-80%，而BRAF V600E突变在其他癌症中相对罕有。值得存眷的是，已有报谈显现约 6% 的血管球瘤存在BRAF V600E突变，而该突变在肌周细胞瘤中的发生率现在仍不解确。鉴于血管球瘤与其他周细胞性肿瘤同属血管周肌样谱系，本参议发现未分类HPC样/周细胞性肿瘤的BRAF V600E突变率达 44%，辅导部分BRAF突变的HPC样肿瘤可能与血管球瘤属于并吞疾病谱系。这一发现也突显出周细胞肿瘤的会诊分类仍在束缚发展，现在精确亚型分歧仍存在一定难度。
据参议东谈主员所知，本参议初度报谈了周细胞性/HPC样肿瘤中存在BRAF突变。参议中年事更大患者佩带的是常见的V600E突变，而年事最小的先证者佩带BRAF V600D突变。BRAF V600D是一种苦楚突变，需要发生两处核苷酸更动，现在仅在少数软组织肿瘤、儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）、周折性玄色素瘤、儿童脑肿瘤及玄色素瘤细胞系中被报谈。与V600E不同，现在尚未在血液系统肿瘤、良性黑素细胞痣或其他实体瘤中检出该突变。此外，佩带BRAF突变的先天性肿瘤酌量报谈极为罕有，仅少数先天性玄色素瘤病例存在BRAF V600突变，另有 1 例未分化梭形细胞赘瘤及 1 例皮肤LCH病例报谈佩带该突变。现在已有多种分子靶向药物被证实对佩带V600E和V600K突变的肿瘤灵验，但尚未有临床参议特意评估靶向药物对V600D突变的疗效。不外多项临床前参议显现，BRAF V600D突变很可能对维莫非尼和达拉非尼明锐。本文先证者是现在已报谈的首例、亦然年事最小的接纳BRAF扼制剂靶向调养BRAF V600D突变肿瘤并得到告捷的儿童患者，调养后影像学搪塞显贵，临床症状大幅改善。因此在短缺其他调养选择的情况下，BRAF扼制剂很可能是V600D突变患者（致使婴幼儿患者）的中枢调养选择。
本例患者接纳达拉非尼单药调养已独特 11 年，未出现严重不良反映，也未继发皮肤恶性肿瘤，这与成东谈主玄色素瘤患者中的酌量不雅察效果不同，与接纳恒久BRAF扼制剂调养的LCH儿童患者的报谈一致，这一差异可动力于疾病病理生理学的不同。未继发皮肤肿瘤的原因可能是BRAF野生型细胞中不存在MAPK通路的反常激活，也莫得事前存在的紫外线雷同的RAS突变。此外，药物剂量逐步下调至 2 mg/kg，低于成东谈主玄色素瘤的程序调养决策，也可能裁汰了继发恶性肿瘤的风险。
现在BRAF扼制剂（BRAFi）的最好调养时长，以及停药对临床结局的影响仍不解确。转头性参议显现，接纳 1-3 年BRAFi调养后停药，疾病进展风险差异较大，为 20%-100%。即便得到影像学充足缓解，眇小残留病灶仍可能导致复发，充足缓解和部分缓解患者的进展风险分别为 35% 和 71%。运转BRAFi调养时长与搪塞合手续时候的酌量性现在仍存在争议：部分参议显现二者无关联，也有参议合计二者密切酌量，会影响停药后的搪塞强度和合手续时候。由于现在尚无已诱骗的生物符号物可带领BRAFi调养时长，临床通常会合手续用药，直至疾病进展或出现不成耐受的毒性。BRAF V600E的轮回肿瘤DNA（ctDNA）水平与疾病活动度酌量，或可行为调养决策的潜在生物符号物。现在仍需进一步参议贬责这些关节问题，制定基于循证凭证的BRAFi调养照顾指南。
本文先证者停药后肿瘤快速进展，重启调养后搪塞邃密，因此之后未再尝试停药。现在她接纳达拉非尼调养已近 11 年，并未随体重增长调整剂量。据参议东谈主员所知，这是现在已报谈的儿童患者中BRAFi调养时长最长的病例，独特了此前报谈的玄色素瘤患者 8.8 年的调养时长，以及儿童初级别胶质瘤患者 7 年的调养时长。不外需要珍爱的是，恒久合手续BRAF/MEK扼制剂调养是玄色素瘤的程序照顾决策，因此许多成东谈主玄色素瘤患者可能也接纳了访佛的恒久调养，仅仅这类病例可能未被系统收录进文件中。
值得存眷的是，玄色素瘤等高档别恶性肿瘤通常会逐步对BRAFi产生适合性耐药，但本例患者尽管接纳了恒久调养，仍未出现耐药迹象。这一不雅察效果与初级别肿瘤、单致病通路驱动肿瘤（如初级别胶质瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增生症）对靶向扼制剂耐药率更低的特色一致。后续需要在相似病例中开展进一步参议，发达这类肿瘤恒久调养灵验的潜在机制。
结 论
基于下一代测序（NGS）的分子会诊才智的浅近应用，以实时势学与遗传学的整合，使得临床可根据基因特征对不同组织学分型的肿瘤进行特征解析并制定调养决策。本参议效果显现，部分HPC样肿瘤存在BRAF V600突变，该发现此前尚未见报谈。此外，本文初度报谈了接纳BRAF扼制剂恒久告捷调养佩带苦楚BRAF V600D突变的先天性HPC肿瘤的病例。本例患者对BRAF靶向扼制调养的搪塞极佳，辅导将来该疗法可用于佩带此类突变的周细胞性肿瘤，尤其是关于手术切除或强化化疗酌量并发症风险过高的患者。参议东谈主员建议，在HPC样肿瘤和周细胞性肿瘤的诊疗评估中，应将BRAF V600突变过火他可侵略致癌变异的基因检测纳入成例检查，尤其是现在已有对应靶向调养药物的布景下。后续仍需开展更多参议，发达BRAF V600突变（尤其是BRAF V600D突变）在临床及病理异质性较强的周细胞性/HPC样肿瘤过火他软组织肿瘤发病机制中的发生率与作用。
参考文件：
Golan， H.， Leitner， M.， Vered， M. et al. BRAF mutations and targeted therapy in unclassified pericytic tumors: insights from genetic analysis and clinical response. BMC Cancer 25， 1685 (2025). https://doi.org/10.1186/s12885-025-14595-x
发布于：江苏省
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